Teorie attuali – Il dibattito sulla dose del metadone.

A.T.F. Volume XII #1 Winter 2003

© 2003, Addiction Treatment Forum

Assai raramente i medici negano ai loro pazienti farmaci in dosi adeguate per le loro malattie. Ma questo non è sempre vero per quanto riguarda il trattamento di mantenimento metadonico (MMT).

Alcuni pazienti in MMT si sono visti sottrarre o ridurre la dose di metadone come punizione per avere contravvenuto le regole. Ancora peggio, alcuni pazienti sono stati sottomedicati con il metadone e poi incolpati personalmente di non evitare il ricorso alle droghe illecite o per avere abbandonato il programma.

E’ giusto permettere che si continui ad attuare queste pratiche?

Osservazioni di base

Un tema comunemente trattato su Addiction Treatment Forum riguarda la necessità che le evidenze scientifiche spazzino via gli stigmi, i pregiudizi, e gli equivoci, dal momento che i vantaggi del MMT scientificamente provati da oltre 35 anni sono più che evidenti.

Un gran numero si studi e di ricerche hanno dimostrato che una dose “adeguata” di metadone per bocca elimina completamente ogni sintomo di astinenza ed è in grado di sopprimere l’appetizione compulsiva verso gli oppioidi per oltre 24 ore senza fare avvertire alla persona alcun senso di euforia o farlo sentire “drogato”. Sfortunatamente, anche dopo tutto questo tempo, ciò che costituisce una “dose adeguata” di questo farmaco continua ad animare il dibattito fra i medici, pazienti, ricercatori e politici.

Per parecchi anni questo argomento è stato discusso in una serie di articoli su A.T. Forum (1-8) e su altre fonti (9). La ricerca, protrattasi per molti anni, ha dimostrato in modo sovrabbondante che:

i pazienti che ricevono dosi inadeguate di metadone continuano a ricorrere all’eroina, all’alcol e ad altre sostanze che danno assuefazione;
quei pazienti non aderiscono alle terapie comportamentali e non rimangono nel programma MMT sufficientemente a lungo;
per contro, allorquando le dosi del metadone sono progressivamente aumentate su base individuale fino a livelli adeguati, i pazienti migliorano in larga misura rispetto ad ogni parametro di successo.
Fornite queste osservazioni fondamentali, che senso ha continuare la controversia sulle pratiche e sulle politiche di dosaggio del metadone?

Le diversità individuali.

Le procedure per la prescrizione del metadone hanno seguito razionali filosofici, moralistici o psicologici, piuttosto che evidenze scientifiche (9). Lo stigma, i pregiudizi e le controversie che hanno contraddistinto il MMT sembrano avere spiazzato l’attenzione dal fatto che non si tratta nient’altro che di un farmaco per il quale si perseguono principi ben stabiliti di farmacologia, così come è annotato nel Goodman & Gilman, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, un testo classico sul soggetto specifico:

“Si ottiene il trattamento ottimale quando il medico è cosciente da dove vengono le variazioni in risposta ai farmaci e quando il regime di dosaggio viene disegnato sulla base dei migliori dati disponibili sulla diagnosi, sulla severità e sullo stadio della malattia, sulla presenza di patologie concomitanti o di specifici trattamenti, e sui risultati attesi e predefiniti rispetto ad una accettabile efficacia, e sui limiti di una accettabile tossicità.(10)”

Gli effetti dei farmaci sono diversi a seconda degli individui. L’assorbimento, la digestione e l’escrezione di un farmaco possono determinare per una buona metà, od anche di più, come le persone eventualmente rispondono in modo diverso alla terapia. Ci sono molti fattori che possono influenzare la potenza e gli effetti del metadone assunto per bocca, come del resto per altre sostanze, ed alcuni sono elencati nella tavola 11-12.

Dati i molti fattori che potenzialmente influenzano la risposta individuale al metadone, la ricerca suggerisce che ci può essere una differenza anche di 17 volte fra un paziente ed un altro. Ciò significa che mentre 60mg/d al giorno possono essere adeguati per un paziente, un altro può avere bisogno di 1000mg/d per ottenere l’effetto ottimale. Il concetto di un particolare range di dosaggio, o di un tetto massimo che possa valere per tutti i pazienti non è scientificamente plausibile.

Limitazioni arbitrarie.

I pazienti trattati durante i primi anni ’60 richiesero da 150 a 180mg/d di metadone orale per eliminare la sindrome di astinenza e per acquisire una normale funzionalità. Già nel 1968 c’erano più di mille pazienti trattati con dosi in media da 80 a 120mg/d e tale quantità appariva ottimale per la maggior parte dei pazienti, sebbene alcuni evidenziavano il bisogno di dosi maggiori o minori (5). Va comunque notato che l’eroina di quell’epoca era meno potente e più costosa di quella dei nostri giorni; di conseguenza la dipendenza dagli oppioidi era probabilmente meno severa in quei primi pazienti. Durante gli anni ’70 restrizioni sui dosaggi e stigmatizzazioni portarono a pratiche di dosaggio che non avevano alcuna base scientifica (5). Fu imposto un tetto massimo di metadone di 100mg/d senza alcun supporto nei dati della ricerca, e per l’eccezione a tale limite, si richiedeva l’autorizzazione delle agenzie regolatorie. In una apparente esagerata reazione a tali regole, nei primi anni ’80 oltre il 40% dei pazienti riceveva meno di 40mg/d. anche la più recente survey fatta negli anno 2000 mostrava che il 13% ancora riceveva meno di 40mg/d e più di un terzo dei pazienti, meno di 60mg/d. (13).

Sebbene la dose media di metadone sia andata lentamente aumentando durante gli anni ’90, i dati raccolti nel 2000 indicano che circa un terzo dei pazienti in MMT ricevono dosi pari o superiori a 80mg/dì, che è la soglia minima stabilita da Dole ed i suoi colleghi nel 1960. (13). Ancora non sappiamo quanti pazienti ricevono più di 100mg/dì ed è in corso un survey da parte di AT Forum per mettere in luce questo dato.

Il valore dei Livelli Plasmatici del Metadone (LPM)

Per la sicurezza del paziente e per il successo della terapia è essenziale un’appropriata concentrazione dei farmaci a livello plasmatico. Comunque, la limitata ricerca dei test sui livelli plasmatici del metadone (LPM) dimostra che non esiste alcun modo di prescrivere una singola dose come “gold standard” che possa ottenere un LPM ottimale per tutti i pazienti.

Il livello plasmatico del metadone è usualmente misurato in nanogrammi per millilitro (ng/ml) e le evidenze disponibili suggeriscono che una concentrazione stabile e continua di 400ng/ml blocca gli effetti dell’eroina, previene l’astinenza e l’appetizione compulsiva. Ma alcuni pazienti possono richiedere concentrazioni maggiori per essere stabilizzati.

A causa delle diversità individuali la dose del metadone utile per ottenere una concentrazione plasmatica ottimale può variare di molto fra i diversi pazienti e dati recenti lo dimostrano (vedi figura 14).

Esaminando 69 pazienti in MMT che prendono dosi di metadone che variano da 10 a 270mg/d (media 134mg/d), si nota una relazione media positiva fra lo dose assunta e lo stabile LPM. Tuttavia, ad ogni dose di metadone si notavano nei pazienti ampie differenze nelle concentrazioni plasmatiche, compresa una misurazione di oltre 1000 ng/ml. Pertanto sarebbe improprio concludere che una determinata dose “causa” una specifica concentrazione del metadone a livello serico; altri fattori possono essere maggiormente determinanti in molti pazienti.

Così, molti pazienti possono avere LPM inadeguati nonostante il fatto che assumano ciò che viene considerata una dose di metadone “alta”, e la figura 14 mostra come, per esempio, molti pazienti che assumono una dose assai superiore ai 100mg/d avevano LPM relativamente bassi (subterapeutici). La passata ricerca ha determinato che questo può influenzare negativamente la performance dei programmi MMT. (9).

La misurazione dei livelli plasmatici del metadone, dunque, può essere un elemento di maggior importanza per stabilire se dosi di farmaco ritenute sufficienti, in realtà non producono benefici per il paziente. Se, per esempio, un paziente che assume 150mg/d lamenta di non essere coperto da quella dose, l’analisi del sangue può rivelare un LPM di soli 100ng/ml, che indica l’opportunità e la necessità da parte del medico e del paziente di incrementare la dose.

Gli indirizzi della ricerca moderna

Indagini cliniche attraverso gli anni hanno comparato e messo a confronto diverse dosi di metadone. I primi studi erano molto limitati sia nei metodi che nei range dei dosaggi esaminati. (4).

In primo luogo e per tanto tempo nessuno di questi prendeva in considerazioni dosaggi superiori ai 100mg/d.

Come probabile conseguenza di tutto questo, gli studi evidenziavano con disappunto l’alta percentuale di continuato ricorso all’abuso di sostanze illecite e basso tasso di ritenzione. Nessuno di questi studi comprendeva la misurazione dei LPM come verifica dell’adeguatezza delle dosi somministrate.

Alcuni ricercatori ammettevano che le dosi in osservazione erano probabilmente inadeguate per la maggioranza dei pazienti i quali, in una parte della giornata venivano a soffrire i sintomi dell’astinenza. Questo corpo di evidenze, quindi, ci dice di più sugli effetti negativi della sottomedicazione piuttosto che aiutarci a capire i contorni di una politica che definisca autenticamente le effettive dosi adeguate. L’unica osservazione significativa che si trae da queste prove è che quei pazienti che ricevevano dosi più alte di metadone avevano risultati migliori in termini di astinenza dall’abuso di droghe e di permanenza in trattamento.

Ricerche ancora più recenti hanno valutato i potenziali benefici e la dimensione di dosi ancora più alte ed adeguate di metadone. Nello studio più esteso ed a lungo termine i ricercatori hanno identificato 164 pazienti che presentavano tassi di eccessiva e continuata dipendenza da oppioidi, nonostante che assumessero dosi superiori ai 100mg/d. Utilizzando il sistema dell’osservazione clinica le dosi del metadone furono aumentate fino ad una media di 211mg/d (range da 120 a 780mg/d). In questo gruppo ad “alte dosi” la percentuale di test positivi per l’utilizzo di oppioidi illegali è diminuita drasticamente dell’84% (dall’87% al 3%) ed in più, il tasso di ritenzione ad un anno era dell’86%. Paragonati con lo scarso 35% di ritenzione ed il 19% di riduzione dell’abuso in un gruppo di controllo di pazienti presi a caso nella stessa clinica che ricevevano una dose media di 69mg/d (range 10-100mg/d).

Uno studio recente di follow-up esteso su 152 settimane su questi pazienti definiti ad “alta dose” si è visto che le dosi sono state incrementate fino ad una media di 285mg/d (fino a 1100 mg/d) (15). La ritenzione era del 69% e i test urinari positivi soltanto il 16%, che possono essere considerati risultati eccezionalmente favorevoli sul lungo termine.

Attualmente soltanto un pugno di studi hanno preso in considerazione dosi più alte e tutti hanno prodotto ottimi risultati. E’ auspicabile che questa linea di ricerca possa continuare su larga scala e con sufficienti risorse.

Quanto metadone è “Adeguato?”

Dal momento che ci sono tali e tanti fattori che possono influenzare la risposta al metadone, l’osservazione clinica del paziente può essere la migliore guida per decidere la dose. (7,9).. Per qualsiasi farmaco esiste una zona di efficacia clinica delimitata da due regioni. La sottomedicazione e la sovramedicazione (10). Per il metadone questa zona di effettivo “benessere” può essere piuttosto stretta ed è diversa per ogni paziente.

Osservando i segni clinici, ascoltando attentamente i sintomi riportati dal paziente e considerando la loro durata in rapporto con la dose giornaliera, e rilevando i cambiamenti del paziente rispetto alle variazioni delle dosi sono elementi che possono aiutare ad ottenere risultati più favorevoli.

I segni indicativi ed i sintomi sono evidenziati nella scheda (9).

Innalzando i LPM con dosi più adeguate, i segni ed i sintomi della sottrazione di oppioidi (sindrome astinenziali) sparisce-. Se la dose del metadone è troppo alta, il paziente mostrerà segni di sovramedicazione da oppioidi. Alla dose ottimale e adeguata di metadone, il picco e il livello plasmatico del metadone è compreso all’interno della fascia terapeutica di confort per tutte le 24 ore.

Circostanze speciali devono essere considerate. La ricerca ha evidenziato che i pazienti con diagnosi psichiatriche oltre alla dipendenza da sostanze, possono abbisognare di un incremento del metadone superiore al 50%. Altrettanto dicasi per i pazienti con epatite C, che per ragioni ancora da accertare, hanno bisogno del 50% in più per essere stabilizzati. (9,15).

In definitiva, pensare in termini di “alte dosi” al di sopra di una certa soglia è deviante. I pazienti variano enormemente quando si considera la dose “adeguata” per ognuno di loro, e le evidenze evitano un giudizio di valore su ciò che è troppo alto.

Le procedure per stabilire la dose del metadone stanno forse cambiando, I dati più recenti indicano che i programmi MMT accreditati probabilmente evitano di dispensare basse dosi ai loro pazienti (13). Sebbene le agenzie per l’accreditamento non dettano regole cogenti rispetto ai dosaggi, ciò suggerisce che “le migliori pratiche” sono strettamente associate con i risultati acquisibili attraverso una politica sui dosaggi maggiormente adeguata.

E questo deve essere preso in considerazione.

Riferimenti:

1. Optimal methadone dose? Research needs careful interpretation. Addiction Treatment Forum. 1997;6(1).*
2. Why measure methadone blood levels? Addiction Treatment Forum. 1999 (Summer);8(3).*
3. Reader survey – why measure methadone blood levels? Addiction Treatment Forum. 1999 (Fall);8(4).*
4. Shifting paradigms & slippery slopes. Addiction Treatment Forum. 2000(Summer);9(3).*
5. The 100 mg/d methadone glass ceiling. Addiction Treatment Forum. 2000(Fall);9(4).*
6. Redefining "adequate" methadone dose. Addiction Treatment Forum. 2001(Winter);10(1).*
7. Overcoming obstacles to optimum methadone dose. Addiction Treatment Forum. 2001 (Summer); 10(3).*
8. Reader survey - MMT attitudes. Addiction Treatment Forum. 2001(Fall);10(4).*
9. Leavitt SB, Shinderman M, Maxwell S, Eap CB, Paris P. When "enough" is not enough: new perspectives on optimal methadone maintenance dose. MT Sinai J Med. 2000;67(5-6):404-411. Available online at: www.mssm.edu/msjournal.
10. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman & Gilman's; The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill;1996:47-55.
11. Berkow R, Beers MH, eds. Merck Manual. 17th ed. Chapter 301: Factors affecting drug response. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999.
12. Piscitelli SC, Rodvold kA, eds. Drug Interactions in Infectious Diseases. Totowa, NJ: Humana Press; 2001.
13. D'Aunno T, Pollack HA. Changes in methadone treatment practices: results from a national panel study, 1988-2000. JAMA. 2002;288(7):850-856.
14. Okruhlica L, Devinsk F, Valentova J, Klempova D. Does therapeutic threshold of methadone concentration in plasma exist? Heroin Add & Rel Clin Probl. 2002;4(1):29-36.
15. Maxwell S, Shinderman MS. Optimizing long-term response to methadone maintenance treatment: a 152-week follow-up using higher dose methadone. J Addict Dis. 2002:21(3):1-12.
*All articles from Addiction Treatment Forum are available online at http://www.atforum.com.

Traduzione di R. Nardini